近日，广州海洋实验室海洋分子生态与化学生态学团队在国际期刊《Pharmacological Research》上发表题为“Spectinabilin mitigates Aβ-associated proteotoxic stress and preserves synaptic protein expression in cellular and Caenorhabditis elegans models”的研究论文。该论文由钱培元教授与澳门大学程爱芳教授担任共同通讯作者，团队博士生黄昕为第一作者。该研究围绕从海洋来源细菌Streptomyces spectabilis中分离获得的天然产物spectinabilin，系统评价了其对Aβ相关蛋白毒性及神经元损伤的缓解作用，并对其潜在作用机制进行了探讨。

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能减退为主要特征的神经退行性疾病，其发生发展涉及淀粉样蛋白异常组装、氧化应激、线粒体功能障碍和突触损伤等多种相互关联的病理过程。其中，可溶性Aβ组装体与早期神经元和突触功能损伤密切相关。因此，寻找能够影响Aβ组装并同时维持神经元稳态的小分子化合物，是阿尔茨海默病药物研究的重要方向。海洋微生物具有独特的代谢能力，可产生结构多样的天然产物，为发现新型神经保护分子提供了重要资源。

研究发现，spectinabilin能够与Aβ42直接结合并影响其后续组装，减少富含β折叠结构的聚集体及细长纤维的形成。在神经元细胞模型中，spectinabilin减轻了谷氨酸和Aβ相关的细胞损伤，并在Aβ暴露条件下维持线粒体膜电位。在表达Aβ的秀丽隐杆线虫模型中，该化合物减少了Aβ相关沉积和氧化应激，延缓麻痹进程、延长寿命，并改善趋化行为，表明其能够在不同实验模型中缓解Aβ相关蛋白毒性并改善部分功能性表型。

进一步的转录组和分子生物学分析显示，spectinabilin可部分逆转Aβ模型中异常的基因表达变化，尤其涉及突触信号、G蛋白偶联受体相关信号及膜电位调控等生物学过程。同时，spectinabilin促进了突触及cAMP相关基因的表达，恢复了突触前蛋白Rab3A和VAMP2的水平，并使Aβ相关的CREB磷酸化异常趋于正常。药理学抑制实验进一步提示，PKA相关信号参与了spectinabilin对CREB调控及突触前蛋白表达的恢复过程。

该研究从生化、细胞、转录组、药理学和模式生物等多个层面建立了相互支持的证据，揭示了spectinabilin在影响Aβ组装、维持线粒体稳态和保护突触功能方面的潜在作用。研究结果为理解Aβ相关蛋白毒性与线粒体、突触功能异常之间的联系提供了新的实验依据，也为从海洋微生物天然产物中发掘神经保护小分子提供了新的研究思路。目前，该研究仍处于体外、细胞和线虫模型阶段，spectinabilin在哺乳动物模型中的脑内暴露、药代动力学、安全性及有效性仍有待进一步研究。

本研究得到南方海洋科学与工程广东省实验室（广州）、香港特别行政区政府、香港科技大学Otto Poon Center for Climate Resilience and Sustainability、澳门科学技术发展基金及澳门大学的支持。

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